Jak bardzo różnimy się genetycznie?

1. Nie istnieje jeden „procent wspólnego DNA”

Pytanie „ile mamy wspólnych genów?” wydaje się proste. W rzeczywistości może oznaczać kilka zupełnie różnych pytań:

• Czy mamy te same geny, na przykład geny uczestniczące w wytwarzaniu hemoglobiny?
• Czy w odpowiadających sobie miejscach DNA znajdują się te same „litery”?
• Czy odziedziczyliśmy te same kopie fragmentów DNA po wspólnym przodku?
• Czy mamy zgodne warianty genów ważnych przy transplantacji?
• Czy nasze geny mają ewolucyjne odpowiedniki u innego gatunku?

Każde z tych pytań wymaga innego sposobu liczenia. Dlatego liczby pojawiające się w genetyce nie są automatycznie porównywalne. Wspólne dziedziczenie, które mierzy się w genealogii, to coś innego niż zgodność sekwencji DNA albo obecność genów o wspólnym pochodzeniu ewolucyjnym.

Rozróżnienie tych miar jest podstawą poprawnej interpretacji zarówno popularnych ciekawostek, jak i wyników komercyjnych testów DNA.

2. Co właściwie porównujemy w DNA?

DNA można przedstawić jako bardzo długi zapis złożony z czterech liter: A, C, G i T. Oznaczają one cztery rodzaje zasad azotowych. Ich kolejność tworzy sekwencję DNA.

Jeden zestaw ludzkich chromosomów zawiera około 3 miliardów takich pozycji. Większość komórek jądrzastych człowieka ma dwa zestawy chromosomów – jeden odziedziczony od matki, drugi od ojca – a więc łącznie około 6 miliardów pozycji w obu kopiach genomu jądrowego. To rozróżnienie ma znaczenie przy obliczeniach: nie wolno bez wyjaśnienia mieszać długości jednego zestawu z liczbą wariantów liczonych w obu zestawach.

Gen to nie to samo co wariant genu

Gdy dwie osoby różnią się cechą lub ryzykiem choroby, zwykle nie oznacza to, że jedna „ma gen”, którego druga nie posiada. Często obie mają ten sam gen, ale w różnych wersjach, czyli allelach. Genomy mogą się też różnić liczbą kopii określonych fragmentów, dlatego nie wszystkie różnice sprowadzają się do pojedynczych zamian liter.

Przydatne są trzy pojęcia:

• gen – określony fragment DNA pełniący funkcję biologiczną;
• allel – wariant danego genu lub określonego miejsca w genomie;
• genotyp – zestaw wariantów występujących u danej osoby.

W rozmowie o pokrewieństwie precyzyjniej jest mówić o wspólnych segmentach DNA i odziedziczonych kopiach niż o „procencie wspólnych genów”.

3. Dlaczego raz mówi się o 99,9%, a innym razem o 99,6%?

Popularne stwierdzenie, że ludzie są genetycznie identyczni w około 99,9%, opiera się przede wszystkim na porównywaniu pojedynczych różnic w odpowiadających sobie pozycjach DNA. Amerykański Narodowy Instytut Badań nad Genomem Człowieka (NHGRI) wskazuje, że między ludzkimi genomami pojedyncza różnica nukleotydowa występuje przeciętnie mniej więcej raz na 1300 pozycji. Po zaokrągleniu daje to znany wynik około 99,9% zgodności. NHGRI zaznacza jednak, że to uproszczenie, bo uwzględnia tylko różnice pojedynczych nukleotydów.

Nasze genomy różnią się bowiem nie tylko pojedynczymi literami.

Różnice mają różną wielkość

Warianty strukturalne obejmują większe fragmenty DNA – umownie od około 50 nukleotydów wzwyż. Jest ich znacznie mniej niż pojedynczych zmian liter, ale mogą dotyczyć o wiele większej ilości materiału genetycznego. Gdy uwzględnimy również takie różnice, NHGRI podaje przybliżoną zgodność dwóch ludzkich genomów na poziomie 99,6% (różnica około 0,4%).

To nie jest stała biologiczna, dokładna dla każdej pary ludzi. Wynik zależy od uwzględnianych wariantów, sposobu dopasowania sekwencji, jakości odczytu i przyjętej metody liczenia.

Liczba wariantów to nie liczba zmienionych liter

To szczególnie ważne rozróżnienie. Sto zamian pojedynczych liter to sto zdarzeń obejmujących sto pozycji. Jedna delecja może być pojedynczym zdarzeniem, a obejmować tysiące pozycji. NHGRI przedstawia orientacyjny inwentarz wariantów, jakie wykrywa się u człowieka w porównaniu z genomem referencyjnym:

Razem daje to około 27 milionów pozycji z jakąś różnicą wśród około 6 miliardów, czyli mniej więcej 0,4% genomu. Są to wartości orientacyjne dla porównania z sekwencją referencyjną, a nie wynik pomiaru dowolnej konkretnej pary ludzi. Pokazują jednak, dlaczego samo liczenie „literówek” nie opisuje całej zmienności genomu. NHGRI podkreśla też, że obliczanie łącznego udziału wariantów strukturalnych pozostaje obszarem aktywnych badań.

4. Jak matematycznie liczy się podobieństwo sekwencji?

Najprostszy model można zapisać tak:

zgodność sekwencji = liczba zgodnych porównywanych pozycji ÷ liczba wszystkich porównywanych pozycji × 100%

Załóżmy, że porównujemy dwa fragmenty po 1000 pozycji i w jednej pozycji występuje inna litera. W tym uproszczonym modelu zgodność wynosi 99,9%.

Co jednak zrobić, jeśli u jednej osoby znajduje się dodatkowy fragment długości 100 pozycji? Można:

• doliczyć go do mianownika,
• policzyć jako jedno zdarzenie,
• policzyć jako sto odmiennych pozycji,
• wyłączyć ten region z analizy.

Każda decyzja odpowiada na nieco inne pytanie. W rzeczywistych badaniach problem dodatkowo komplikują powtarzalne sekwencje, trudności w ich jednoznacznym dopasowaniu i obecność dwóch kopii większości chromosomów. Dlatego rzetelne porównanie powinno wyjaśniać:

1. jakie fragmenty genomu objęto analizą;
2. czy porównywano jeden zestaw chromosomów, oba zestawy, czy uproszczoną reprezentację;
3. czy uwzględniono tylko pojedyncze zamiany liter, czy także większe zmiany;
4. jak potraktowano brakujące i dodatkowe fragmenty;
5. czy porównywano dwie osoby bezpośrednio, czy każdą z nich z genomem referencyjnym.

Bez tych informacji procent może brzmieć efektownie, ale niewiele wyjaśniać.

5. Genom referencyjny nie jest „wzorcem idealnego człowieka”

W wielu analizach odczytane DNA porównuje się z genomem referencyjnym. To narzędzie techniczne: uporządkowana sekwencja służąca do lokalizowania i opisywania wariantów.

Genom referencyjny nie jest genetyczną normą zdrowia ani zapisem człowieka „bez mutacji”. Tradycyjna referencja jest złożona z sekwencji pochodzących od więcej niż jednej osoby, a różnica względem niej nie oznacza automatycznie nieprawidłowości. Większość wariantów nie zaburza funkcjonowania organizmu.

Aby lepiej oddać różnorodność ludzi, rozwija się pangenom – zbiór sekwencji uwzględniający wiele różnych genomów. Ma on ograniczać uprzedzenia analityczne wynikające z porównywania wszystkich ludzi z jedną, liniową referencją.

6. Dlaczego rodzeństwo dzieli 50% DNA, skoro ludzie są zgodni w ponad 99%?

W genealogii nie pytamy przede wszystkim, czy w danym miejscu obie osoby mają literę „A”. Pytamy, czy otrzymały ten sam fragment w tej samej kopii po wspólnym przodku. To różnica między:

• zgodnością zapisu – fragment wygląda tak samo;
• wspólnym pochodzeniem – fragment został odziedziczony z tego samego źródła w rozpatrywanym rodowodzie.

W analizie rodzinnej drugą sytuację opisuje pojęcie IBD, czyli identical by descent – identyczność przez pochodzenie. Metody szacowania pokrewieństwa sprawdzają, w jakiej części genomu dwie osoby współdzielą zero, jedną lub dwie kopie DNA zgodne przez pochodzenie (stany IBD0, IBD1 i IBD2).

Prosty przykład dziedziczenia

Przyjmijmy, że w danym miejscu genomu matka ma kopie M1 i M2, a ojciec O1 i O2. Pierwsze dziecko otrzymało M1 i O1. Drugie dziecko może otrzymać jedną z czterech kombinacji:

W pojedynczym miejscu genomu pełne rodzeństwo ma zatem przeciętnie 25% prawdopodobieństwa współdzielenia obu kopii (IBD2), 50% prawdopodobieństwa współdzielenia jednej kopii (IBD1) i 25% prawdopodobieństwa niewspółdzielenia żadnej kopii (IBD0). To klasyczne oczekiwania przy standardowych założeniach modelu, między innymi bez dodatkowego bliskiego pokrewieństwa rodziców.

Nie oznacza to, że w regionie IBD0 rodzeństwo ma zupełnie inny zapis DNA. Kopie nadal mogą być bardzo podobne, a nawet identyczne w wielu pozycjach. Po prostu nie są tymi samymi kopiami odziedziczonymi po rodzicach.

Skąd dokładnie bierze się 50%?

Jeżeli k₀, k₁ i k₂ oznaczają udziały genomu w stanach IBD0, IBD1 i IBD2, współczynnik pokrewieństwa można wyrazić wzorem:

r = ½ · k₁ + k₂

Dla pełnego rodzeństwa wartości oczekiwane wynoszą k₁ = 0,50 i k₂ = 0,25, czyli:

r = ½ × 0,50 + 0,25 = 0,50

Wynik 50% opisuje więc współdzielenie kopii przez pochodzenie, a nie odsetek wszystkich identycznych liter DNA. Istnieje też współczynnik koancestrii (kinship), oznaczany φ. W literaturze przyjmuje się, że równa się on jednej czwartej udziału IBD1 plus połowie udziału IBD2, więc jest dokładnie dwa razy mniejszy od r:

φ = ¼ · k₁ + ½ · k₂ = ¼ × 0,50 + ½ × 0,25 = 0,25

Dla rodzeństwa oczekiwane φ wynosi 0,25. To inna, choć powiązana miara. Mylenie r z φ również prowadzi do pozornie sprzecznych liczb.

7. Rodzic i dziecko oraz rodzeństwo: podobny procent, inny układ

Rodzic i dziecko dzielą około 50% autosomalnego DNA. Rodzeństwo także dzieli średnio około 50%. Wzór dziedziczenia jest jednak inny.

Dziecko praktycznie w każdym miejscu autosomalnego genomu ma jedną kopię odziedziczoną od danego rodzica. W modelu IBD relacja rodzic–dziecko ma więc układ:

k₀ = 0, k₁ = 1, k₂ = 0

Rodzeństwo ma natomiast mozaikę regionów IBD0, IBD1 i IBD2. Dzięki temu można odróżnić obie relacje, mimo podobnej ogólnej wartości współdzielenia.

To dobry przykład zasady, że nie liczy się wyłącznie suma wspólnego DNA. Znaczenie ma również jego rozmieszczenie.

8. Jak wygląda wspólne DNA w rodzinie?

Poniższa tabela pokazuje teoretyczne średnie dla DNA autosomalnego (czyli bez chromosomów płci). Zakłada standardowy rodowód, bez dodatkowych dróg pokrewieństwa. Nie przedstawia procentu zgodnych liter całych genomów.

Dlaczego są to średnie? Podczas powstawania komórek rozrodczych fragmenty chromosomów są wymieniane przez rekombinację. Rodzeństwo nie otrzymuje identycznego zestawu fragmentów po matce i ojcu, a kolejne pokolenia dodatkowo zmieniają tę mozaikę. Rzeczywiste oszacowania pokrewieństwa mogą więc odbiegać od wartości oczekiwanych. Wiedzą o tym także genealodzy: ISOGG zwraca uwagę, że ktoś może dzielić 27% DNA z jednym bratankiem i tylko 23% z drugim.

Liczby zależą też od metody liczenia. ISOGG podaje dla pełnego rodzeństwa dwie wartości, 50% lub 37,5%, zależnie od tego, jak policzy się regiony całkowicie identyczne. To kolejny dowód, że procent bez definicji niewiele mówi.

9. Jak liczy się pokrewieństwo przez wspólnego przodka?

Trzeba rozdzielić dwa obliczenia: ile DNA potomek otrzymuje średnio od określonego przodka oraz ile DNA dwie osoby współdzielą dzięki temu przodkowi.

Udział przodka w DNA potomka

Jeżeli przodek znajduje się n przekazań rodzic–dziecko wstecz, jego oczekiwany udział w autosomalnym DNA potomka wynosi:

(½)ⁿ

Wartości opisują oczekiwanie statystyczne. Nie gwarantują, że każdy dalszy przodek pozostawi segment DNA. Losowość przekazywania i ograniczona liczba zachowanych segmentów sprawiają, że genom nie jest równym zbiorem śladów wszystkich osób z drzewa.

Współdzielenie między dwiema osobami

Dla prostego rodowodu wkład jednego wspólnego przodka do współczynnika pokrewieństwa wynosi:

r_A = (½)^{n₁ + n₂}

Symbole n₁ i n₂ oznaczają liczby przekazań od wspólnego przodka do każdej z dwóch osób. To standardowe uproszczenie, które zakłada między innymi brak wsobnego pochodzenia tego przodka i brak innych powiązań poza daną ścieżką. W bardziej złożonym rodowodzie trzeba uwzględnić wszystkie drogi dziedziczenia.

Przykładowo kuzyni mający wspólnych dziadków są od każdego z nich oddaleni o dwa przekazania. Jeden wspólny dziadek daje:

(½)^{2 + 2} = 1⁄16 = 6,25%

Ponieważ zwykle wspólna jest para dziadków, wynik wynosi 2 × 6,25% = 12,5%.

Nie wolno zatem utożsamiać udziału DNA przodka w genomie jednej osoby z ilością DNA współdzielonego przez dwoje jego potomków.

10. Co dzieje się, gdy cofamy się o kilkaset lat?

Przy dalszym pokrewieństwie matematyczne oczekiwanie maleje, ale wynik biologiczny nie zachowuje się jak równo rozcieńczana ciecz. Dalszy potomek może otrzymać fragment DNA po konkretnym przodku albo nie otrzymać żadnego.

Co więcej, aby dwoje potomków miało dopasowanie pochodzące od tej samej osoby, oboje muszą odziedziczyć ten sam fragment jej DNA. Sam fakt, że każde z nich ma jakiś ślad po przodku, nie wystarcza, bo mogły się zachować różne, niepokrywające się odcinki. Tę różnicę wyjaśnia podejście oparte na segmentach IBD, a nie wyłącznie na teoretycznych procentach.

W tym miejscu warto skorygować częsty błąd popularnych opracowań: nie należy twierdzić, że po 400 czy 450 latach prawdopodobieństwo wspólnego segmentu wynosi dokładnie zero. Może być bardzo małe dla pojedynczej odległej ścieżki rodowodu, ale nie istnieje uniwersalna data, po której DNA „przestaje działać”. Wynik zależy od liczby pokoleń, wielokrotnego pokrewieństwa, zachowanych segmentów oraz progu wykrywania testu.

Brak wykrywalnego dopasowania nie zmienia też dwóch osób w „biologicznie obcych”. Nadal są krewnymi genealogicznymi i – jak wszyscy ludzie – mają ogromną większość sekwencji DNA wspólną. Nie wykryto po prostu segmentów, które pozwalałyby powiązać je z danym rodowodem.

Jak często test wykrywa dalszych kuzynów?

ISOGG zestawił dane trzech głównych firm testujących. Pokazują one, jak szybko maleje szansa, że dwoje znanych genealogicznie kuzynów w ogóle pojawi się jako dopasowanie:

ISOGG zaznacza, że każda firma ustala własne progi dopasowań, więc część dalszych krewnych może się nie pojawić. Liczby różnią się między firmami, bo różne są metody i progi – dokładnie tak, jak w całym tym artykule.

11. Co właściwie liczy komercyjny test DNA?

Test genealogiczny nie mierzy zwykle zgodności całych genomów litera po literze. Analizuje wybrane markery i na tej podstawie wyszukuje dłuższe odcinki wskazujące na wspólne dziedziczenie. Mikromacierze pozwalają badać jednocześnie setki tysięcy znanych wariantów, natomiast sekwencjonowanie daje znacznie pełniejszy obraz zmienności.

Dlatego wynik „2% wspólnego DNA” nie oznacza, że pozostałe 98% zapisu genetycznego jest odmienne. Oznacza, że określona część genomu została przez algorytm zaklasyfikowana jako współdzielona w sposób przydatny do badania pokrewieństwa.

W ocenie dopasowania ważne są:

• łączna długość segmentów;
• długość najdłuższych segmentów;
• ich liczba i rozmieszczenie;
• współdzielenie jednej lub obu kopii, zwłaszcza u bliskich krewnych;
• zgodność wyniku z drzewem i wynikami innych członków rodziny.

Naukowe metody rozpoznawania relacji wykorzystują właśnie wzory współdzielenia IBD, a nie sam procent zgodnych liter. Wiele zespołów opisuje to w programach do szacowania pokrewieństwa, które liczą udziały regionów IBD0, IBD1 i IBD2 oraz na tej podstawie współczynnik pokrewieństwa.

12. Czy rodzeństwo jest zawsze podobne w 99,8%?

W filmie, który zainspirował ten artykuł, pojawia się przybliżenie 99,8% zgodności rodzeństwa, zestawione z około 99,6% u ludzi bez znanego bliskiego pokrewieństwa. Pomaga ono zrozumieć różnicę między podobieństwem sekwencji a wspólnym dziedziczeniem. Nie należy jednak traktować 99,8% jako uniwersalnego wyniku dla dowolnej pary rodzeństwa.

Nie można automatycznie podzielić przez dwa ogólnego poziomu różnic między ludźmi i uznać tego za dokładny pomiar dla brata i siostry. Warianty mają różną częstość, mogą występować w jednej lub obu kopiach, a większe zmiany wymagają dodatkowych decyzji analitycznych.

Trzeba też pilnować jednostek. Różnica między 99,6% a 99,8% wynosi 0,2 punktu procentowego, nie 2 punkty. Takie pomyłki łatwo przeoczyć, gdy niewielkie procenty dotyczą miliardów pozycji DNA.

13. Jak niewielka różnica może mieć duże znaczenie?

Wysoka zgodność genomów nie oznacza, że wszystkie różnice są biologicznie mało ważne. Liczy się nie tylko liczba zmian, lecz także ich położenie i wpływ na działanie organizmu.

Dobrym przykładem jest wariant HbS w genie HBB, który koduje składnik hemoglobiny. Pojedyncza zamiana nukleotydu (w kodonie 6 w tradycyjnej numeracji: GAG zmienia się w GTG) prowadzi do zamiany jednego aminokwasu w łańcuchu beta-globiny: kwas glutaminowy zostaje zastąpiony przez walinę. Zmienia to zachowanie hemoglobiny, która w warunkach niskiego stężenia tlenu może tworzyć włókna i odkształcać czerwone krwinki. Klasyczna anemia sierpowata (HbSS) występuje po odziedziczeniu dwóch kopii wariantu HbS. Inne postacie choroby sierpowatokrwinkowej mogą wynikać z połączenia HbS z innym wariantem chorobotwórczym.

To pokazuje, dlaczego nie można oceniać wpływu genetycznego na podstawie samego procentu różnic. Jedna zmiana w istotnym miejscu może mieć duże znaczenie, podczas gdy wiele innych wariantów nie wywołuje zauważalnego skutku. NHGRI podkreśla, że tylko niewielka część wariantów bezpośrednio wpływa na zdrowie.

14. Dlaczego brat nie zawsze jest zgodnym dawcą?

Przy przeszczepianiu krwiotwórczych komórek macierzystych kluczowe znaczenie ma między innymi układ HLA – grupa silnie zróżnicowanych genów związanych z rozpoznawaniem immunologicznym. Ogólny procent podobieństwa genomów nie zastępuje oceny zgodności tych markerów.

W uproszczonym modelu każde dziecko otrzymuje jeden zestaw HLA (haplotyp) od matki i jeden od ojca. Jeśli matka ma zestawy M1 i M2, a ojciec O1 i O2, powstają cztery podstawowe kombinacje:

Dla konkretnej pary pełnego rodzeństwa standardowe przybliżenie wynosi: 25% szans odziedziczenia tych samych dwóch haplotypów HLA, 50% szans współdzielenia jednego haplotypu i 25% szans niewspółdzielenia żadnego. Zgadzają się z tym materiały organizacji NMDP: każde rodzeństwo z tymi samymi rodzicami ma 25% szans (1 do 4) na pełną zgodność HLA i 50% szans na zgodność połowiczną. Rodzice i dzieci są dla siebie zawsze połowicznie zgodni.

Jest to model dziedziczenia haplotypów, a nie informacja, że tylko jedna czwarta rodzeństwa może kiedykolwiek być dawcą. Istnieją również przeszczepienia od dawców częściowo zgodnych, a o kwalifikacji decydują szczegółowe badania i kryteria kliniczne. „25% szans pełnej zgodności HLA dla jednego rodzeństwa” nie oznacza też, że 25% wszystkich pacjentów znajdzie dawcę w rodzinie. Znaczenie ma między innymi liczba rodzeństwa. Według NMDP około 70% pacjentów wymagających przeszczepu nie ma w najbliższej rodzinie w pełni zgodnego dawcy.

15. Czy bliźnięta jednojajowe są identyczne genetycznie?

Bliźnięta jednojajowe powstają z jednej zygoty, dlatego mają niemal identyczny odziedziczony genom. „Niemal” jest jednak istotnym zastrzeżeniem.

Mutacje mogą pojawiać się podczas wczesnych podziałów zarodka. Jeżeli dana zmiana trafi do linii komórkowej, z której rozwinie się tylko jedno z bliźniąt, pojawi się różnica genetyczna.

W badaniu opublikowanym w „Nature Genetics” w 2021 roku Jónsson i współautorzy stwierdzili, że bliźnięta jednojajowe różnią się średnio 5,2 mutacjami z wczesnego rozwoju. Około 15% par miało znaczną liczbę takich zmian swoistych dla jednego z bliźniąt. Badacze przeanalizowali genomy ponad 380 par bliźniąt oraz ich rodziców, partnerów i dzieci. Nie jest to uniwersalna liczba wszystkich różnic między każdą parą bliźniąt, lecz wynik dotyczący określonej kategorii mutacji badanej przez autorów.

Nawet najbardziej podobne genetycznie osoby nie muszą więc mieć absolutnie identycznego DNA we wszystkich komórkach.

16. Człowiek, szympans i banan: dlaczego procentów nie wolno mieszać?

Człowiek i szympans

Popularna wartość około 98,7–99% podobieństwa odnosi się przede wszystkim do zgodności nukleotydów w odpowiadających sobie, porównywalnych fragmentach genomów. W sekwencji szympansa opublikowanej w 2005 roku konsorcjum badawcze podało, że pojedyncze substytucje nukleotydów występują między kopią ludzkiego i szympansiego genomu ze średnią częstością 1,23%. Oprócz tego występują insercje, delecje, duplikacje i przestawienia.

Jeśli zmienimy sposób uwzględniania tych dodatkowych kategorii, zmieni się też procent. Nie oznacza to, że jedno badanie musi być błędne. Może po prostu mierzyć inny aspekt różnicy.

Dobitnie pokazuje to analiza określonego regionu układu MHC człowieka i szympansa, opublikowana w 2003 roku: zgodność około 98,6% bez uwzględniania insercji i delecji spadała do około 86,7% po ich uwzględnieniu. To wynik dla jednego regionu o długości około 1,75 miliona pozycji, nie dla całego genomu. Dobrze jednak obrazuje znaczenie mianownika i przyjętych reguł.

Człowiek i banan

Hasło o „50% wspólnego DNA z bananem” zwykle miesza odsetek genów mających ewolucyjne odpowiedniki ze zgodnością całych genomów. W filmie słusznie zwrócono uwagę, że nie jest to ta sama miara co 50% DNA współdzielonego przez rodzeństwo.

Bez wskazania badania, definicji odpowiednika genu i metody liczenia nie warto przedstawiać takiej liczby jako precyzyjnego faktu. Bezpieczny wniosek brzmi: odległe ewolucyjnie organizmy zachowały geny wywodzące się ze wspólnej historii życia, ale nie oznacza to, że są ze sobą „w połowie spokrewnione” w sensie genealogicznym.

17. Najczęstsze błędy w interpretacji

Te rozróżnienia wynikają z odmiennych definicji zmienności genomowej, współdzielenia IBD i zgodności HLA.

18. Co to oznacza dla badania nazwiska Tyrański?

Badacz nazwiska zwykle szuka przodków sprzed kilkuset lat, czyli dokładnie tam, gdzie DNA autosomalne słabnie najszybciej. Pokażmy to na prostym rachunku, który jest ilustracją matematyczną, a nie wynikiem badania jakiejkolwiek rodziny.

Załóżmy, że dwóch żyjących dziś Tyrańskich ma wspólnego przodka dziesięć pokoleń wstecz. Przy 25–30 latach na pokolenie oznacza to życie przodka mniej więcej w latach 1725–1775. Dla n₁ = n₂ = 10 wzór z części 9 daje:

r_A = (½)^{10 + 10} = (½)²⁰ ≈ 0,0000954%

Gdy wspólna jest cała para przodków, wynik podwaja się do około 0,00019%. Ponieważ 50% autosomalnego DNA odpowiada według ISOGG około 3400 centymorganom (cM), całość to około 6800 cM, a oczekiwane współdzielenie wynosi więc około 0,013 cM. To setna część centymorgana, czyli wartość daleko poniżej progów, które firmy ustalają dla wykrywania dopasowań. Nie znaczy to, że wspólny przodek nie istniał. Test po prostu nie ma szans tego pokazać.

Co w takim razie robi DNA w genealogii nazwiska?

• Dokumenty są podstawą. Księgi metrykalne, akta parafialne i inne źródła archiwalne ustalają, kto był czyim przodkiem. DNA może je potwierdzić lub podważyć, ale ich nie zastąpi.
• Test autosomalny sprawdza się w ostatnich pokoleniach. Dobrze potwierdza bliższe pokrewieństwa, na przykład kuzynów do trzeciego stopnia, i pomaga zweryfikować drzewo z ostatnich kilku pokoleń.
• Linię nazwiska bada się inaczej. Chromosom Y przechodzi zazwyczaj z ojca na syna, tak jak nazwisko, więc test Y-DNA pozwala porównywać linie męskie bez zawodnego „rozcieńczania” z każdym pokoleniem. Trzeba jednak pamiętać o ograniczeniach: adopcje, nieformalne zmiany nazwiska i niezależne powstanie tego samego nazwiska w różnych miejscach mogą zaburzyć związek między nazwiskiem a linią Y.
• Wynik czyta się razem z drzewem. Dopasowanie, które nie zgadza się z rodowodem, jest sygnałem do sprawdzenia dokumentów, a nie powodem do odrzucenia drzewa.

W projekcie „Korzenie Tyrańskich” DNA traktujemy zatem jako uzupełnienie dokumentów archiwalnych, a nie ich zamiennik. Wyniki testów warto czytać z pytaniem z tytułu tego artykułu: co dokładnie policzono i jaki przyjęto mianownik?

Podsumowanie: najpierw definicja, potem procent

Jesteśmy do siebie genetycznie bardzo podobni, ale zarazem każdy genom zawiera miliony wariantów względem przyjętej referencji. Ta różnorodność nie przeczy wspólnej biologii człowieka, jest jej częścią.

W rodzinie podstawowym pytaniem nie jest natomiast „ile liter DNA wygląda tak samo?”, lecz „które kopie fragmentów odziedziczyliśmy po tych samych przodkach?”. Dlatego rodzeństwo może jednocześnie dzielić średnio około 50% DNA przez pochodzenie i mieć zgodność sekwencji znacznie przekraczającą 99%.

Najważniejsza zasada interpretacji brzmi: procent potrzebuje definicji. Trzeba wiedzieć, co porównano, co uwzględniono, co pominięto i jaki mianownik przyjęto. Dopiero wtedy liczba staje się informacją naukową, a nie tylko efektowną ciekawostką.

Słowniczek pojęć

Allel

Wariant danego genu lub miejsca w genomie.

Autosomy

Chromosomy niebędące chromosomami płci; to na nich opiera się większość testów pokrewieństwa.

cM (centymorgan)

Jednostka odległości genetycznej oparta na częstości rekombinacji, używana do opisu długości wspólnych segmentów.

Genom referencyjny

Uporządkowana sekwencja służąca jako punkt odniesienia do opisu wariantów; nie jest wzorcem zdrowia.

Genotyp

Zestaw wariantów występujących u danej osoby.

HLA

Silnie zróżnicowane geny związane z rozpoznawaniem immunologicznym, kluczowe przy transplantacji.

IBD

Identyczność przez pochodzenie: fragment odziedziczony z tego samego źródła u dwóch osób.

Rekombinacja

Wymiana fragmentów chromosomów podczas powstawania komórek rozrodczych.

SNV

Wariant pojedynczego nukleotydu: zmiana jednej litery DNA.

Wariant strukturalny

Różnica obejmująca co najmniej około 50 nukleotydów: insercja, delecja, inwersja, duplikacja lub translokacja.

Źródła

1. Narodowy Instytut Badań nad Genomem Człowieka (NHGRI), Human Genomic Variation – informacja edukacyjna o zmienności ludzkich genomów. Otwórz źródło
2. Jónsson H. i in., Differences between germline genomes of monozygotic twins, Nature Genetics 53, 27–34 (2021), doi:10.1038/s41588-020-00755-1. Otwórz źródło
3. The Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium, Initial sequence of the chimpanzee genome and comparison with the human genome, Nature 437, 69–87 (2005), doi:10.1038/nature04072. Otwórz źródło
4. Comparative sequencing of human and chimpanzee MHC class I regions unveils insertions/deletions as the major path to genomic divergence, PNAS 100 (2003), doi:10.1073/pnas.1230533100. Otwórz źródło
5. ISOGG Wiki, Autosomal DNA statistics – średnie współdzielenie DNA między krewnymi. Otwórz źródło
6. ISOGG Wiki, Cousin statistics – prawdopodobieństwo wykrycia kuzynów przez firmy testujące. Otwórz źródło
7. NMDP, What is HLA? HLA basics, typing & matching – zgodność HLA u rodzeństwa. Otwórz źródło
8. IBDkin: fast estimation of kinship coefficients from identity by descent segments (2020) – definicje IBD0, IBD1, IBD2 i współczynnika koancestrii. Otwórz źródło
9. Sickle Cell Disease – Genetics, Pathophysiology, Clinical Presentation and Treatment (2019), PubMed Central – podstawa molekularna wariantu HbS. Otwórz źródło
10. Film „Ile mamy ze sobą wspólnego?”, kanał Uwaga! Naukowy Bełkot – punkt wyjścia do tego opracowania.

Artykuł ma charakter edukacyjny i nie zastępuje porady lekarza ani genetyka klinicznego, w tym w sprawach zgodności transplantacyjnej i chorób dziedzicznych.